北京心血管生物研究实验室简介

心血管生物研究室研究方向：
血管重建、高血压、心肌纤维化、转基因动物病理生理平台、心血管疾病分子病因学及心血管新药开发等方面，目前在研课题受国家重大基础研究科技部“973”计划、教育部“长江计划”、国家自然科学基金杰出青年基金等资助。

国家重点基础研究发展计划973计划

项目名称：炎症反应的细胞信号转导网络在肿瘤发生发展中的作用
课题名称：炎症信号通路在肿瘤新生血管形成中的作用
课题简介：
    肿瘤血管新生机制研究一直主要围绕影响血管生长的基本功能分子进行（如VEGF，PDGF，Angiopoitin，TGF－等）。然而临床和研究资料表明炎症反应也参与了肿瘤新血管的形成，其机制可能是炎症为肿瘤新生血管的形成提供了一个有利的微环境。在肿瘤微环境下，肿瘤细胞及单核细胞/巨噬细胞（monocyte/ macrophage）产生的某些炎性因子和介质对肿瘤新生血管的形成起着关键作用，如炎性细胞释放多种促血管增生因子，包括VEGF、Ang、selectins和趋化因子等，它们会促进诱导巨噬细胞、血管外膜细胞、血管内皮细胞及干细胞的激活，迁移，重建，从而导致肿瘤新生血管形成。p38 信号途径不仅受到炎症刺激因子的激活，而且激活的p38 信号途径会促进炎症因子的表达从而促进炎症反应。因此，课题拟解决的关键科学问题是：炎症信号通道，如何促进诱导巨噬细胞、血管外膜细胞、血管内皮细胞及干细胞的激活，迁移，重建，从而导致肿瘤新生血管形成。
    我们将采用系统的研究手段，从分子、细胞、到转基因动物模型等多水平多层次上对血管新生及血管重建进行研究，利用我们已拥有的可能与肿瘤新血管形成密切相关基因敲除小鼠研究皮下注射转化的肿瘤细胞系来研究炎症反应与肿瘤新血管形成的关系。而对炎症与肿瘤新血管的形成之间关系的进一步认识，会为预防和治疗癌症疾病提供依据，以期使本课题的研究既有深度又有广度，能够不断产生有创新性的研究成果，有持久发展的潜力。

国家自然科学基金委员会资助项目——国家杰出青年科学基金(外籍)
项目名称：心肌纤维化
项目摘要：
    高血压在世界范围内已被定义为头号“隐性杀手”，这主要是由于它会引起血管重建而导致器官损害，造成的损伤之一为引起心脏组织纤维化。心肌纤维化与细胞外间质纤维化蛋白的沉积有关，它引起心室硬化和舒张性与收缩性心脏功能障碍，最终导致心脏功能的衰竭。我们的研究目的就是: 探讨高血压引起心脏纤维化过程的生物学机理，确定引起心脏纤维化的纤维干细胞的来源及属性，发现这种纤维干细胞对心脏纤维化贡献，揭示纤维干细胞如何激活，进入到心脏，并分化为纤维细胞的生物过程。最后，我们将抑制关键靶目标，阻止心脏纤维化，从而在理论上阐述高血压导致心脏纤维化的发病机理，在实践上为指导临床治疗与新药研发提出有力证据。

大量的证据表明，“肾素——血管紧张素——醛甾酮”系统的激活对心肌纤维化
的形成具有非常重要的作用。传统的观点认为，血管紧张素Ⅱ激活心肌纤维细胞
（cardiac fibroblast），刺激纤维化蛋白的产生而导致心脏纤维化。但是，近年来这种观点受到了挑战。前人发现除传统的心肌局部纤维细胞活化途径外，心肌纤维化过程中还存在EnMT(Endothelial Mesenchymal Transision)现象，即心脏局部内皮细胞可以向成纤维细胞转化。随后，我们前期的实验结果也发现高血压导致的血管纤维化的早期活化纤维细胞（myofibroblast）不是来源于心肌纤维细胞，而是可能来源于血源性纤维干细胞。说明需要进一步加深对于心脏纤维化过程的研究。

    我们实验室建立了血管紧张素Ⅱ长期灌流的小鼠高血压模型，这个模型具有高重
    复性并在短时间内出现心脏纤维化。在过去几年中，在我们在血管紧张素Ⅱ及其对血管炎症，增生的机制研究方面积累了大量经验，并有一系列重大发现，其中一部分已发表。

    我们的研究目的就是进一步探讨血管紧张素Ⅱ灌流引起的心脏纤维化(cardiac
fibrosis)过程中的作用和生物学机理。我们的学术思想是血管紧张素Ⅱ灌流导致心脏发生炎症应激反应， 从而导致血源性纤维干细胞激活，吸收特性(adhesion), 及归巢(homing) 的改变，而其中炎症及趋化因子信号通路的激活发挥了举足轻重的作用。我们将利用转基因标记血源性纤维肝细胞及炎症应激相关基因敲除小鼠， 结合血管紧张素Ⅱ灌流作为高血压引发心脏纤维化模型,一方面确定引起心脏纤维化的纤维干细胞的来源及其属性，研究这种纤维干细胞对心脏纤维化贡献；另一方面，本研究计划利用我们前期实验发现的重要基因是如何通过激发纤维干细胞进入到心脏，并分化成纤维细胞的生物过程。最后，我们将发展抑制关键靶把目标的途径阻止心脏纤维化。

    通过对血管紧张素Ⅱ激活心脏纤维化过程的研究，将确定心脏纤维化重要细胞—成纤维细胞的来源与变迁，更透彻的揭示炎症应激及趋化因子信号通路在导致心脏炎症反应和心脏纤维化过程中的关键作用。从而在理论上揭示高血压导致心脏纤维化的发病机理，在实践上为指导临床治疗与新药开发提出有利证据。

省部共建教育部重点实验室

    心血管健康是我国人民生活水平提高的重要标志之一，是全面建设小康社会和国家发展的重要保证。在现代社会由于环境和生活习惯改变所致的动脉粥样硬化性心血管疾病发病率不断增高对社会安定和经济发展的影响越来越明显。随着经济的发展，我国疾病谱发生很大改变，冠心病、高血压、恶性心律失常、先天性心脏病等心血管重大疾病的发病率急剧上升，已成影响我国人口素质、制约社会发展、影响社会和谐的重要社会问题。按照我们国家中长期发展规划、中央创建和谐社会的宗旨及北京市政府提高民众健康水平的要求，随着国家健康投入的增加，我国总体心血管疾病诊疗水平有了显著的提高，但与欧美发达国家比较，我国心血管疾病在医疗、教学及科研等方面仍有一定的差距。然而我国目前的诊疗措施无法遏制心血管病发病及死亡率急剧上升的趋势，实现针对心血管疾病的早期预警、早期诊疗及个性化防治势在必行。慢性房颤导管消融复发率高是困扰临床治疗的瓶颈问题，优化消融策略、研发新型消融器械，亟待解决。
    实验室本着成为具有国际水准的心血管疾病发病机理、防治研究中心和高层次人才的培养基地的宗旨，结合国家中长期科技发展战略，围绕重大心血管疾病转化医学热点问题和关键技术，开展了以下四个方面的研究：
1.建立完善规范化的重大心血管疾病资源信息库，积极拓展我国心血管疾病个体化诊疗及新药研发工作，获取自主知识产权的原创性成果，推动本实验室领域基础研究的全面发展。
2.心血管疾病分子病因学。探索关键疾病易感位点在中国人群中的分布规律和预测能力，建立重大心血管疾病早期预测的数学模型，研制可用于疾病分子分型和危险度评估的个体化诊疗芯片，制定可用于指导心血管疾病早期预测、早期诊疗和早期预防方案。
3.心血管转化医学：完善心脏大血管疾病的无创影像学诊断及风险综合评价系统，建立心房颤动导管消融器械的研发转化和培训体系，解决制约微创手术技术发展的瓶颈问题，推动组织工程及再生医学的发展，以及新药研发与临床应用。
4. 重大心血管疾病病理生理学研究：结合在心血管疾病研究领域的研究成果和优势，以及现在心血管疾病治疗的发展需要和趋势，开展创新性研究，促进本领域转化医学的发展。
通过转化医学的全面研究，我们将着力于解决制约我国心血管疾病诊疗的瓶颈问题，实现我国在重大心血管疾病早期预防、早期诊断、个体化、准确性治疗方面水平的全面提高。通过对重大心血管疾病致病分子病因学, 影像学特征，，重要治疗仪器国产化等方面的综合研究, 从预防到治疗各方面进行干预，从而实现对重大心血管疾病早期预防和个性化诊疗的水平、减少政府总体医疗开支的目的，最终降低心血管疾病死率，提高人民健康水平。

长江学者和创新团队发展计划

研 究 方 向：主动脉瘤的转化医学研究
创新团队的基本情况
    心血管疾病严重威胁人民健康，主动脉瘤(aortic aneurysm，AA) 是最凶险的心血管急症，系动脉壁病变造成血管重塑，以局部膨出，渐进性扩张最后破裂为特征，患者可在无任何症状的情况下突然发生主动脉瘤破裂猝死，其死亡率可达77％以上，其破裂致死的凶险程度远远高于脑梗、心梗和肿瘤，是一颗“不定时炸弹”。由于主动脉瘤极易误诊，其真实发病率常被低估。近年，我国主动脉瘤的发病率每年以5%的速度增加，与我国高血压发病率不断增高有关，由于AA破裂起病急，患者死亡率高，误诊率高，早期及时诊断、组织抢救、手术治疗对于挽救生命十分重要。然而，面对如此凶险、发病率日渐增高的主动脉瘤，其诊疗技术的普及存在着严重的问题，先进设备与技术集中在大城市，仅北京、上海、广州个别医院能开展外科手术和血管腔内修复等有效治疗。与其它心外科疾病相比，我国主动脉瘤的临床诊疗和科研处于最落后地位。目前全国99%的患者未能得到相应治疗。据目前资料估算，主动脉瘤每年将给中国带来潜在的疾病负担至少100亿元（手术费用10万元/人）。与欧美等发达国家相比，我国AA患者具有发病率高、发病年龄低、就诊率低和治疗风险大的特点，但主动脉瘤病因学、发病机制、流行病学调查，治疗技术水平和治疗手段的规范化方面均处于整体落后局面。
    按照卫生部健康2020计划，实现“预防为主，关口前移”的目标， 如何早期诊断、早期干预、有效治疗，同时提高医生素质推广普及诊疗新技术，是对我国心血管疾病领域面临的巨大挑战。本研究团队将利用首都医科大学北京安贞医院心血管临床学科与基础学科的优势资源，重点发展以主动脉瘤为特色的转化医学研究，结合临床（心脏外科、胸外科、血管外科、心脏内科与影像科）、基础（分子病因学，病理生理学、生物工程）与流行病等，着力于解决制约我国主动脉瘤诊疗的瓶颈问题。通过对主动脉瘤分子病因学, 影像学特征，组织工程化血管制备重要治疗材料国产化等方面的综合研究。创立主动脉瘤新的早期诊断和预警体系，建立新的高效低廉治疗技术体系，最终减少主动脉瘤发生率、降低死亡率并提高治愈率。
本研究团队将在现有工作基础上，围绕“主动脉瘤诊治相关新技术的转化医学研究”这一明确方向，开展以下研究工作：
1．创建我国主动脉瘤量化评分系统、完善诊疗流程，研发可对医师进行模拟关键诊疗的电子诊断教学系统，以提高主动脉瘤整体诊疗水平；
2．建立主动脉瘤高特异性和高灵敏的纳米探针分子成像新方法，提高主动脉瘤早期诊断水平；
3．开展主动脉瘤流行病学调查并建立样本资源库，研制易感基因检测芯片，以提高有早期诊断，早期预警的水平；
4．研究主动脉瘤易感基因的作用机制，研制组织工程化血管为治疗提供新方法。

国际科技合作项目
项目名称 解决制约我国重大心血管疾病诊疗及预防水平发展的方案

合作目的：
本项目拟与美国, 德国, 意大利等国医学中心合作，综合这些具有国际水平医学机构在心血管疾病的诊疗及预防方面的成功经验及突破性成果，解决制约我国心血管疾病诊疗的瓶颈问题。包括：

子课题1：我国重大心血管病易感位点 筛选及早期预警、诊疗方案的建立
子课题2：我国心脏大血管疾病的无创影像学诊断及风险综合评价系统的建立
子课题3：建立并推广微创射频消融手术治疗心房颤动的临床体系

    我实验室承担了子课题1的内容：发现我国人群心血管疾病如主动脉夹层,高血压，动脉粥状硬化等重大心血管疾病的致病易感位点；实现对心血管疾病早期诊断能力；提出改善我国人群心血管疾病早期诊断和干预的指导方案，本项目的实施旨在促进人才培养，促成在安贞医院建立具有国际水平的人类分子流行病学和分子病因学临床及科研基地。此基地的建设必将为其他重大慢性流行病个体化治疗提供基础，并指导提高临床治疗效果，为人民健康和社会发展做出贡献。